+
Abkürzungen: CL / F = scheinbare orale Clearance Wirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Als allgemeine Regel gilt, wenn antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung von HIV-Infektionen bei Schwangeren zu verwenden, zu entscheiden und damit für das Risiko einer HIV vertikalen Übertragung auf das Neugeborene zu reduzieren, sollten die Tierdaten sowie die klinischen Erfahrungen bei schwangeren Frauen in ergriffen werden Konto. Tierstudien mit Abacavir haben eine toxische Wirkung auf den sich entwickelnden Embryo und Fötus bei Ratten, aber nicht bei Kaninchen gezeigt. Tierstudien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg der frühen embryonalen Todesfälle bei Kaninchen, aber nicht bei Ratten. (Siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkstoffe von Kivexa kann die zelluläre DNA-Replikation hemmen und Abacavir krebserzeugend im Tiermodell (siehe Abschnitt 5.3) zu sein, hat sich gezeigt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Plazentare Übertragung von Abacavir und Lamivudin wurde beim Menschen auftreten, gezeigt. Bei Schwangeren mit Abacavir behandelt, mehr als 800 Ergebnisse nach dem ersten Trimester Exposition und mehr als 1000 Ergebnisse nach der zweiten und dritten Trimester Exposition zeigen keine Missbildungen und fetalen / neonatalen Wirkung. Bei Schwangeren mit Lamivudin behandelt, mehr als 1000 Ergebnisse aus dem ersten Trimester und mehr als 1000 Ergebnisse aus dem zweiten und dritten Trimester Exposition zeigen keine Missbildungen und feto / neonatalen Wirkung. keine Daten über die Anwendung von Kivexa in der Schwangerschaft Es gibt jedoch das Missbildungen Risiko ist auf diesen Daten bei Menschen unwahrscheinlich basiert. Bei Patienten mit Hepatitis Co-infiziert, der mit einer Lamivudin enthaltenden Arzneimittel wie Kivexa und anschließend schwanger werden behandelt werden, sollte erwogen werden, die Möglichkeit eines erneuten Auftretens der Hepatitis nach Absetzen von Lamivudin verabreicht werden. Nukleosid und Nukleotid-Analoga wurden in vitro und in vivo zu unterschiedlichen Ausmaßes verursachen mitochondriale Schädigungen nachgewiesen. Es wurden in utero und / oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert Berichte über mitochondriale Dysfunktion bei HIV-negativen Kleinkindern (siehe Abschnitt 4.4). Abacavir und seine Metaboliten werden in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Abacavir wird auch in die Muttermilch ausgeschieden wird. Basierend auf mehr als 200 Mutter / Kind-Paare behandelt HIV-Serumkonzentrationen von Lamivudin bei gestillten Säuglingen von Müttern für HIV behandelt sind sehr gering (4% der mütterlichen Serumkonzentrationen) und verringern schrittweise auf ein nicht nachweisbares Niveau bei gestillten Säuglingen Alter von 24 Wochen erreichen . Es gibt keine Daten über die Sicherheit von Abacavir und Lamivudin bei Säuglingen verabreicht weniger als drei Monate alt. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen ihre Kinder unter keinen Umständen um eine Übertragung von HIV zu vermeiden. Studien an Tieren haben gezeigt, dass weder Abacavir noch Lamivudin auf die Fruchtbarkeit keine Wirkung hatte (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Fähigkeit, Maschinen zu und Nutzung Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und Bedienen von Maschinen, durchgeführt wurden. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Kivexa sollte berücksichtigt werden, wenn die Fähigkeit des Patienten unter Berücksichtigung zu fahren oder Maschinen bedienen. 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Nebenwirkungen, für Kivexa berichtet wurden im Einklang mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Abacavir und Lamivudin, wenn sie als getrennte Arzneimittel gegeben. Für viele dieser Nebenwirkungen ist es unklar, ob sie sich auf den Wirkstoff bezogen sind, die breite Palette von anderen Arzneimitteln bei der Behandlung von HIV-Infektionen, oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind. Viele der Nebenwirkungen, die in der Tabelle unten aufgeführt treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Abacavir. Daher müssen Patienten mit einem dieser Symptome sollten sorgfältig auf das Vorhandensein einer Überempfindlichkeits ausgewertet werden (siehe Abschnitt 4.4). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse berichtet, bei denen Überempfindlichkeit gegen Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen Abacavir-haltige Arzneimittel sollte auf Dauer abgesetzt. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise im Zusammenhang mit Abacavir oder Lamivudin in Betracht gezogen werden durch Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Frequenzen werden als sehr häufig (1 / 10.000) definiert. Erhöhte Kreatinin, Nierenversagen Die Symptome dieser HSR im Zusammenhang mit fortgesetzter Therapie verschlechtern und lebensbedrohlicher und in seltenen Fällen sein kann, verliefen tödlich. Neustarten Abacavir im Anschluss an eine Abacavir HSR führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der HSR ist in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann lebensbedrohlichen Blutdruckabfall und zum Tod führen. Ähnliche Reaktionen gab es auch selten nach Abacavir bei Patienten neu zu starten, der hatte vor dem Anhalten Abacavir nur eines der wichtigsten Symptome einer Überempfindlichkeit (siehe oben); und in sehr seltenen Fällen wurden auch bei Patienten gesehen, die eine Therapie ohne vorhergehenden Symptome einer HSR neu gestartet haben (das heißt Patienten, die zuvor als Abacavir tolerant zu sein). Gewicht und Blutfettwerte und Glukose kann während der antiretroviralen Therapie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4) Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie, eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entstehen können. Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow) wurden ebenfalls berichtet in der Einstellung der Wiederherstellung des Immunsystems auftreten; jedoch bis zum Beginn der gemeldete Zeit mehr variabel und diese Ereignisse viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten können (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitexposition gegenüber CART. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4). Die Sicherheitsdatenbank einmal tägliche Dosierung bei pädiatrischen Patienten zu unterstützen kommt aus dem ARROW Trial (COL105677), in der 669 HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten (ab 12 Monaten bis 17 Jahre alt). Abacavir und Lamivudin entweder einmal oder zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). einmal täglich Innerhalb dieser Population, 104 HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten mindestens 25 kg erhielten Abacavir und Lamivudin als Kivexa wiegen. Keine zusätzlichen Sicherheitsfragen haben bei pädiatrischen Patienten identifiziert wurden entweder einmal oder zweimal tägliche Dosierung im Vergleich zu Erwachsenen zu erhalten. Berichte über vermutete Nebenwirkungen Berichte über vermutete Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen / Risiko-Verhältnis des Arzneimittels. Medizinisches Fachpersonal werden gebeten, alle vermuteten Nebenwirkungen zu berichten über: die Gelbe Karte Scheme an: mhra. gov. uk/yellowcard HPRA Pharmakovigilanz, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Website: hpra. ie; E-mail: medsafety@hpra. ie Keine spezifischen Symptome oder Anzeichen von den genannten Angaben als unerwünschte Wirkungen nach einer akuten Überdosierung mit Abacavir oder Lamivudin identifiziert, abgesehen wurden. Wenn Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8), und unterstützende Maßnahmen wie nötig. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung einer Überdosierung verwendet werden, obwohl dies nicht untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden. 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatika zur systemischen Anwendung, antiviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen. ATC-Code: J05AR02. Wirkungsmechanismus: Abacavir und Lamivudin sind NRTIs und sind potente selektive Inhibitoren der HIV-1 und HIV-2 (LAV2 und EHO) Replikation. Abacavir und Lamivudin beide metabolisiert sequentiell durch intrazelluläre Kinasen an das jeweilige 5'-triphosphat (TP), die die aktiven Komponenten sind. Lamivudin-TP und Carbovir-TP (die aktive Triphosphat von Abacavir) sind Substrate als auch kompetitive Inhibitoren der HIV-Reverse-Transkriptase (RT). Jedoch ist ihre Hauptantivirale Aktivität ist durch Einverleibung des Monophosphats in die virale DNA-Kette, was zu Kettenabbruch. Abacavir und Lamivudin zeigen eine signifikant geringere Triphosphate Affinität für Wirtszell-DNA-Polymerasen. Keine antagonistische Wirkungen wurden in vitro mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Medikamenten (getestet Mittel: Didanosin, Nevirapin und Zidovudin) gesehen. Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkultur wurde nicht, wenn sie mit den Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Didanosin, Emtricitabin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin, die Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin, oder der Protease-Inhibitor (PI kombiniert antagonisiert ) Amprenavir. Antivirale Aktivität in vitro Sowohl Abacavir und Lamivudin wurden Replikation von Laborstämme und klinische Isolate von HIV in einer Reihe von Zelltypen zu hemmen, einschließlich transformierte T-Zelllinien, Monozyten / Makrophagen-abgeleitete Linien und Primärkulturen von aktivierten peripheren Blutlymphozyten (PBLs) und Monocyten / Makrophagen. Die Konzentration des Arzneimittels notwendig zu bewirken, die virale Replikation um 50% (EC 50) oder 50% ige Hemmkonzentration (IC 50) variiert entsprechend Virus und Wirtszelltyp. Die mittlere EC 50 für Abacavir gegen Laborstämme von HIV-1IIIB und HIV-1HXB2 reichte von 1,4 bis 5,8 M für Lamivudin. Die EC 50 - Werte von Abacavir gegen HIV-1 Gruppe M-Subtypen (A-G) lag im Bereich von 0,002 bis 1,179 M in peripheren mononukleären Blutzellen. Baseline-HIV-1-Proben von Therapie-naiven Probanden ohne Aminosäure-Substitutionen mit Resistenz assoziiert wurden mit ausgewertet entweder die Multi-Zyklus Virco AntivirogramM), die jeweils für Lamivudin. Phänotypischen Empfindlichkeit Analysen klinischer Isolate von antiretroviral-nate d'Ivoire). HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; und des Subtyps C oder CRF_AC, n = 13) von 37 unbehandelten Patienten in Afrika und Asien waren anfällig für Abacavir (IC 50-fache Veränderungen ve Patienten mit Lamivudin-Aktivität getestet waren sehr empfindlich. Die Kombination von Abacavir und Lamivudin wurde in Zellkultur gegenüber nicht-Subtyp B antivirale Aktivität zeigten Isolate und HIV-2-Isolate mit äquivalenten antivirale Aktivität wie für Subtyp B isoliert. Resistenz in vivo Abacavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in-vitro in Wildtyp-Stamm HIV-1 (HXB2) und werden im Zusammenhang mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der RT-Codon Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115) ausgewählt. Selektion für die Mutation M184V aufgetreten ersten und führte zu einer zweifachen Erhöhung der IC 50. Fortsetzung Passage in Konzentrationen von Drogen Erhöhung in Folge Auswahl für Doppel RT-Mutanten 65R / 184V und 74V / 184V oder Dreifach-RT-Mutante 74V / 115Y / 184V. Zwei Mutationen eine 7- bis 8-fache Veränderung der Abacavir Anfälligkeit verliehen und Kombinationen von drei Mutationen waren erforderlich, mehr als eine 8-fache Änderung der Empfindlichkeit zu verleihen. Passage mit einem Zidovudin resistenten klinischen Isolat RTMC auch für die 184V-Mutation ausgewählt. HIV-1-Resistenz gegen Lamivudin beinhaltet die Entwicklung eines M184I oder, häufiger, M184V Aminosäureänderung in der Nähe des aktiven Zentrums des viralen RT. Passage von HIV-1 (HXB2) in Gegenwart von 3TC Konzentrationen führt zu hoher Ebene Erhöhung (M. Antivirale Therapie nach Genotypische / phänotypischen Resistenz Resistenz in vivo (Therapie einschiffige Patienten) Die M184V - oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten mit Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie behandelt. Trennt sich von den meisten Patienten ein virologisches Versagen mit einem Regime erlebt Abacavir enthält in zulassungsrelevanten klinischen Studien zeigten entweder keine NRTI bedingte Veränderungen von der Basislinie (45%) oder nur M184V - oder M184I Auswahl (45%). Die gesamte Auswahl der Frequenz für M184V - oder M184I war hoch (54%), und weniger häufig war die Auswahl von L74V (5%), K65R (1%) und Y115F-Mutationen (1%) (siehe Tabelle unten). Die Einbeziehung von Zidovudin in der Therapie wurde die Häufigkeit der L74V und K65R Selektion in Gegenwart von Abacavir zu reduzieren gefunden (mit Zidovudin: 0/40, ohne Zidovudin: 15/192, 8%). Abacavir + Combivir 1 1. Combivir ist eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin 2. Schließt drei nicht-virologischen Versagen und vier unbestätigte virologische Ausfälle. 3. Anzahl der Probanden mit 1 Thymidinanalogon Mutationen (TAMs). TAMs können ausgewählt werden, wenn Thymidinanaloga mit Abacavir assoziiert sind. In einer Meta-Analyse von sechs klinischen Studien wurden TAMs nicht durch Regimen mit Abacavir ohne Zidovudin (0/127) ausgewählt, wurden aber von Regimen mit Abacavir und das Thymidinanalogon Zidovudin (22/86, 26%) ausgewählt. Resistenz in vivo (Therapie-erfahrenen Patienten) Die M184V - oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten mit antiretroviralen Therapie behandelt Lamivudin-haltigen und High-Level-Resistenz gegen Lamivudin verleihen. In-vitro-Daten sind in der Regel darauf hin, dass die Fortsetzung der Lamivudin bei der antiretroviralen Therapie trotz der Entwicklung von M184V können Restantiretrovirale Aktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) zur Verfügung stellen. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Aussage im Feld. In jedem Fall sollte die Einleitung empfänglicher NRTIs immer zur Wartung von Lamivudin Therapie bevorzugt werden. Daher sollte die Behandlung mit Lamivudin trotz Auftretens einer M184V nur in Fällen, in denen keine andere aktive NRTIs sind verfügbar angesehen werden. Klinisch signifikante Reduktion der Anfälligkeit für Abacavir wurde in klinischen Isolaten von Patienten mit unkontrollierter Virusreplikation, die vorbehandelt wurden, mit und sind resistent gegen andere Nucleosid-Inhibitoren. In einer Meta-Analyse von fünf klinischen Studien, in denen ABC-Therapie zu intensivieren wurde hinzugefügt, mit 166 Patienten, 123 (74%) hatte M184V / I, 50 (30%) hatten T215Y / F, 45 (27%) hatte M41L, 30 (18%) hatten K70R und 25 (15%) hatten D67N. K65R war abwesend und L74V und Y115F-Mutationen waren selten (0,012). Darüber hinaus ist die 69 Einsetzen oder die Q151M Mutation, fand in der Regel in Kombination mit A62V, V75I, F77L und F116Y gefunden, verursachen einen hohen Grad an Resistenz gegen Abacavir. Baseline-Reverse-Transkriptase-Mutation Phänotypischen Resistenz und Kreuzresistenz Phänotypischen Resistenz gegen Abacavir erfordert M184V mit mindestens einem anderen Abacavir ausgewählte Mutation oder M184V mit mehreren TAMs. Die phänotypische Kreuzresistenz gegen andere NRTIs mit M184V - oder M184I-Mutation allein ist begrenzt. Zidovudin, Didanosin, Stavudin und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen derartige HIV-1-Varianten. Die Anwesenheit von M184V mit K65R zur Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Tenofovir, Didanosin und Lamivudin und M184V mit L74V zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Didanosin und Lamivudin. Die Anwesenheit von M184V mit Y115F führt zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Lamivudin. Reichlich verfügbar genotypische drug resistance Interpretationsalgorithmen und im Handel erhältliche Empfindlichkeitstests etabliert haben klinische Abschaltungen für reduzierte Aktivität für Abacavir und Lamivudin als separate Arzneimittel Einheiten, die Anfälligkeit, Teil Empfindlichkeit oder Resistenz vorherzusagen, basierend auf entweder eine direkte Messung der Anfälligkeit oder durch Berechnung des HIV - 1 Resistenz-Phänotyp aus dem viralen Genotyp. Geeigneter Einsatz von Abacavir und Lamivudin können mit diesen derzeit empfohlenen Resistenzalgorithmen erzielt werden. Kreuzresistenz zwischen Abacavir oder Lamivudin und antivirale Wirkstoffe aus anderen Klassen z. B. PIs oder NNRTIs ist unwahrscheinlich. Die klinische Erfahrung mit der Kombination aus Abacavir und Lamivudin als einmal tägliche Gabe basiert im Wesentlichen auf vier Studien in der Behandlung einschiffige Themen, CNA30021, EPZ104057 (HEAT-Studie), ACTG5202 und CNA109586 (ASSERT-Studie) und zwei Studien in vorbehandelten Personen , CAL30001 und ESS30008. Die Kombination aus Abacavir und Lamivudin als einmal tägliche Gabe wird von einem 48 Wochen multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studie (CNA30021) von 770 HIV-infizierten, therapie Kirchenschiff Erwachsene unterstützt. Diese waren vor allem asymptomatische HIV-infizierten Patienten (CDC-Stadium A). Sie wurden randomisiert entweder Abacavir (ABC) 600 mg einmal täglich oder 300 mg zweimal täglich mit 300 mg Lamivudin in Kombination einmal täglich und Efavirenz 600 mg einmal täglich. Die Ergebnisse werden durch Untergruppe in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Wirksamkeitsendpunktes in Woche 48 in CNA30021 durch eine Basislinie HIV-1-RNA und CD4-Kategorien (itte TLOVR ART Kirchenschiff Fächer). Ähnliche klinische Erfolg (Punktschätzer für den Behandlungsunterschied: -1,7, 95% CI 8.4, 4.9) wurde für beide Therapien beobachtet. Aus diesen Ergebnissen kann es mit 95% geschlossen werden, dass der wahre Differenz nicht größer als 8,4% für die zweimal tägliche Gabe. einmal täglich über Abacavir zweimal täglich Diese Potentialdifferenz ist ausreichend klein, um eine allgemeine Schlussfolgerung der Nichtunterlegenheit von Abacavir zu ziehen. Es war eine niedrige, ähnlich Gesamtinzidenz von virologisches Versagen (Viruslast 50 Kopien / ml) in den beiden einmal und zweimal täglich Behandlungsgruppen (10% bzw. 8%). In der kleinen Stichprobengröße für genotypische Analyse gab es einen Trend zu einer höheren Rate von NRTI-assoziierte Mutationen in der einmal täglich im Vergleich zu den mit zweimal täglicher Verabreichung. aufgrund der begrenzten Daten kann keine abschließende Schlussfolgerung aus dieser Studie gezogen werden. Es gibt widersprüchliche Daten in einigen Vergleichsstudien mit Kivexa heißt HEAT, ACTG5202 und ASSERT: EPZ104057 (HEAT-Studie) war eine randomisierte, doppelblinde, placebo-abgestimmt, 96 Wochen, multizentrische Studie mit dem primären Ziel, die relative Wirksamkeit von Abacavir / Lamivudin Bewertung (ABC / 3TC, 600mg / 300mg) und Tenofovir / Emtricitabin (TDF / FTC, 300mg / 200mg), die jeweils gegebene einmal täglich in Kombination mit Lopinavir / Ritonavir (LPV / r, 800mg / 200mg) bei HIV-infizierten, therapienaiven Erwachsenen. Der primäre Wirksamkeitsanalyse wurde in Woche 48 mit Studie Fortsetzung zu Woche 96 und demonstriert non-inferiority durchgeführt. Die Ergebnisse sind im Folgenden zusammengefasst: Das virologische Ansprechen basierend auf dem Plasma-HIV-1-RNA 50 Kopien / ml ITT-exponierten Population M = F Schalter enthalten Eine ähnliche virologischen Reaktion wurde für beide Therapien beobachtet (Punktschätzung für Behandlungsdifferenz in Woche 48: 0,39%, 95% CI: -6,63, 7,40). ACTG 5202-Studie war eine multizentrische, vergleichende, randomisierte Studie von doppelblinden Abacavir / Lamivudin oder Emtricitabin / Tenofovir in Kombination mit Open-Label-Efavirenz oder Atazanavir / Ritonavir bei vorbehandelten na 100.000 Kopien / ml. Eine Zwischenanalyse von ACTG 5202 zeigte, dass Abacavir / Lamivudin mit einer statistisch signifikant höheres Risiko für ein virologisches Versagen zu Emtricitabin / Tenofovir (definiert als Viruslast 100.000 Kopien / ml (geschätzte Hazard-Ratio im Vergleich assoziiert war: 2,33, 95% CI: 1,46, 3,72, p = 0,0003). Das Data Safety Monitoring Board (DSMB) empfohlen, die in Betracht gezogen werden bei der therapeutischen Behandlung von allen in der hohen Viruslast Schicht aufgrund der Wirksamkeit Unterschiede beobachtet zu ändern. die Probanden der niedrigen Schicht Viruslast blieb blind und auf Studium. Die Analyse der Daten von Patienten in der niedrigen Schicht Viruslast zeigte keinen nachweisbaren Unterschied zwischen den Nukleosid-Backbones des Anteils der Patienten frei von virologisches Versagen in Woche 96. Die Ergebnisse sind nachfolgend aufgeführt: - 88,3% mit ABC / 3TC vs 90,3% mit TDF / FTC, wenn sie mit Atazanavir / ritonovir als drittes Medikament, Behandlungsdifferenz -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%) genommen, - 87,4% mit ABC / 3TC vs 89,2% mit TDF / FTC, wenn sie mit Efavirenz als drittes Medikament, Behandlungsdifferenz -1,8% (95% CI -7,5%, 3,9%) genommen. CNA109586 (ASSERT-Studie), eine multizentrische, offene, randomisierte Studie von Abacavir / Lamivudin (ABC / 3TC, 600mg / 300mg) und Tenofovir / Emtricitabin (TDF / FTC, 300mg / 200mg), jeweils mit Efavirenz einmal täglich ( EFV, 600 mg) in ART Nave, HLA-B * 5701 negativ, HIV-1-infizierten adults. The virologischen Ergebnisse in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Das virologische Ansprechen in Woche 48 ITT-Population Exposed 50 Kopien / ml TLOVR Antwort von Baseline-HIV-1-RNA 100.000 c / ml Antwort von Baseline-HIV-1-RNA 100.000 c / ml In der 48. Woche eine niedrigere Rate des virologischen Ansprechens wurde für ABC / 3TC im Vergleich zu TDF / FTC beobachtet (Punktschätzung für die Behandlung Differenz: 11,6%, 95% CI: 2,2, 21,1). Daten aus zwei Studien, CAL30001 und ESS30008 gezeigt, dass Kivexa einmal täglich ähnliche virologischen Wirksamkeit hat 300 mg Abacavir zweimal täglich plus Lamivudin 300 mg einmal täglich oder 150 mg zweimal täglich in der Therapie-erfahrenen Patienten. In der Studie CAL30001 wurden 182 behandlungserfahrene Patienten mit virologisches Versagen randomisiert und erhielten eine Behandlung mit entweder Kivexa einmal täglich oder Abacavir 300 mg zweimal täglich 300 mg Lamivudin und einmal täglich, jeweils in Kombination mit Tenofovir und einem PI oder ein NNRTI für 48 Wochen. Ähnliche Reduktionen in HIV-1-RNA, wie durch mittlere Fläche unter der Kurve gemessen minus Basis beobachtet wurden, was darauf hinweist, dass die Kivexa Gruppe an die Abacavir plus Lamivudin zweimal täglich Gruppe (AAUCMB, -1,65 log 10 Kopien / ml im Vergleich zu -1,83 nicht unterlegen war log 10 Kopien / ml, 95% CI -0,13, 0,38). Proportions mit HIV-1-RNA 400 Kopien / ml (54% versus 57%) in Woche 48 waren in jeder Gruppe (ITT-Population) ebenfalls ähnlich. da es nur mäßig vorbehandelten Patienten waren jedoch in dieser Studie mit einem Ungleichgewicht in Ausgangsviruslast zwischen den Armen enthalten, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. In der Studie ESS30008, 260 Patienten mit Virussuppression auf einer first-line Therapie Therapie mit Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide zweimal täglich verabreicht und ein PI oder NNRTI, wurden randomisiert, um dieses Behandlungsschema weiter oder wechseln Sie zu Kivexa plus PI oder NNRTI für 48 Wochen. Ergebnisse nach 48 Wochen zeigten, dass die Kivexa Gruppe mit einem ähnlichen virologische Ergebnis (non-inferior) im Vergleich zum Abacavir und Lamivudin-Gruppe, die mit HIV-1-RNA 50 Kopien / ml (90% und 85% über den Anteil der Probanden anhand verbunden war jeweils , 95% CI -2.7, 13.5). Eine genotypische Empfindlichkeit Score (GSS) nicht vom MAH für die Abacavir / Lamivudin-Kombination etabliert. Der Anteil der behandlungserfahrene Patienten in der CAL30001 Studie mit HIV-RNA 50 Kopien / ml in Woche 48. Anteil der Patienten in CAL30001 mit 50 Kopien / ml in Woche 48 von Genotypische Empfindlichkeitsscore in OBT und Anzahl der Baseline-Mutationen Anzahl der Baseline-Mutationen 1 1 Wesentliche IAS-USA definiert Mutationen auf Abacavir oder Lamivudin und Multi-NRTI-Resistenz-Mutationen Für die CNA109586 (ASSERT) und CNA30021 Studien in der Behandlung einschiffige Patienten wurde Genotyp Daten nur für eine Untergruppe von Patienten beim Screening oder zu Beginn der Studie erhalten, sowie für diejenigen Patienten, die virologischen Versagens Kriterien erfüllt. Die partielle Patienten-Untergruppe der verfügbaren Daten für CNA30021 ist nachstehend aufgeführt, muss aber mit Vorsicht interpretiert werden. Wirkstoffansprechverhaltens Scores wurden für jeden Patienten die viralen Genotyp unter Verwendung der ANRS 2009 HIV-1 genotypische drug resistance Algorithmus zugeordnet. Jede anfällig Medikament in der Therapie erhielt eine Punktzahl von 1 und Drogen, für die der ANRS Algorithmus Widerstand prognostiziert wurden, den Wert zugeschrieben '0'. Anteil der Patienten in CNA30021with 50 cps / ml in Woche 48 von Genotypische Empfindlichkeitsscore in OBT und Anzahl der Baseline-Mutationen ABC QD + 3TC QD + EFV QD Anzahl der Baseline-Mutationen 1 ABC BID + 3TC QD + EFV QD Genotypische SS in OBT 1 Wichtige IAS-USA (Dez 2009) definiert Mutationen für Abacavir oder Lamivudin Ein Vergleich einer Therapie mit einmal täglich im Vergleich zu zweimal täglicher Gabe von Abacavir und Lamivudin wurde in einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie mit HIV-infizierten, pädiatrischen Patienten durchgeführt. 1.206 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren in der ARROW-Studie eingeschrieben (COL105677) und wurden nach dem Gewicht dosiert - Band Dosierungsempfehlungen der Weltgesundheitsorganisation Behandlungsrichtlinien (antiretrovirale Therapie von HIV-Infektionen bei Säuglingen und Kindern, 2006). Nach 36 Wochen auf einer Therapie mit zweimal täglich Abacavir und Lamivudin, 669 geeigneten Probanden wurden randomisiert, um entweder zweimal täglicher Gabe fortsetzen oder Schalter mindestens eine zusätzliche 96 Wochen einmal täglich Abacavir und Lamivudin. Innerhalb dieser Population, 104 Patienten mit einem Gewicht von mindestens 25 kg erhielten 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin als Kivexa einmal täglich, mit einer mittleren Dauer der Exposition von 596 Tagen haben. Unter den 669 Probanden in dieser Studie randomisiert (von 12 Monaten bis 1000c / ml), die alle fiel auch in diesem non-inferiority-Marge. Subgruppenanalysen Prüfung auf einmal Heterogenität im Vergleich zu zweimal täglich keinen signifikanten Einfluss des Geschlechts demonstriert, des Alters oder der Viruslast bei der Randomisierung. Schlussfolgerungen non-inferiority unterstützt, unabhängig von Analyseverfahren. Unter den 104 Patienten, die Kivexa erhalten, darunter diejenigen, die zwischen 40 kg und 25 kg waren, war die Unterdrückung des Virus ähnlich 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Fixkombination Tablette von Abacavir / Lamivudin (FDC) ist gesondert auszuweisen bioäquivalent zu Lamivudin und Abacavir verabreicht. Dies wurde in einer Einzeldosis gezeigt, 3-Wege-Crossover-Bioäquivalenz-Studie von FDC (nüchtern) im Vergleich zu 2 x 300 mg Abacavir Tabletten plus 2 x 150 mg Lamivudin Tabletten (nüchtern) im Vergleich zu FDC mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht werden, bei gesunden Probanden (n = 30). Im nüchternen Zustand gab es keinen signifikanten Unterschied in dem Ausmaß der Absorption, wie durch die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und maximale Spitzenkonzentration (C max) gemessen wird, von jeder Komponente. Es gab auch keine klinisch signifikanten Nahrungseffekt zwischen der Verabreichung von FDC im Nüchtern oder gefütterten Zustand beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass FDC kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin und Abacavir werden im Folgenden beschrieben. Abacavir und Lamivudin sind schnell und gut aus dem Magen-Darm-Trakt nach oraler Verabreichung absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenen beträgt ca. 83% und 80-85% an. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (T max) etwa 1,5 Stunden und 1,0 Stunden für Abacavir und Lamivudin, respectively. Nach einer Einzeldosis von 600 mg Abacavir, ist der Mittelwert (CV) C max 4,26 g. h / ml (21%). Intravenös Studien mit Abacavir und Lamivudin zeigte, dass die mittlere scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,8 und 1,3 l / kg. Die Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir bis mäßig nur gering bindet ( 49%) an humane Plasmaproteine in therapeutischen Konzentrationen. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über den therapeutischen Dosisbereich und eine begrenzte Plasmaproteinbindung in vitro (36%). Dies deutet auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Plasmaproteinbindung Verschiebung. Die Daten zeigen, dass Abacavir und Lamivudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF). Studien mit Abacavir zeigen, dass CSF AUC Verhältnis von 30 bis 44% auf Plasma. Die beobachteten Werte der Spitzenkonzentrationen sind 9-fach größer als die IC 50 von Abacavir von 0,08 M, wenn Abacavir bei 600 mg zweimal täglich gegeben wird. Das mittlere Verhältnis von CSF / Serum Lamivudin Konzentrationen von 2-4 Stunden nach oraler Gabe betrug ca. 12%. Das wahre Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt. Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% der verabreichten Dosis werden renal ausgeschieden, als unveränderte Verbindung. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen durch Alkohol-Dehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carbonsäure und 5'-Glucuronid, die für etwa 66% der verabreichten Dosis Konto herzustellen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden. Der Stoffwechsel von Lamivudin ist ein kleiner Weg der Beseitigung. Lamivudin wird vor allem durch renale Ausscheidung von unverändertem Lamivudin gelöscht. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5-10%). Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfachen oralen Dosen von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulation von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschließender Ausscheidung von Stoffwechselprodukten in erster Linie im Urin. Die Metaboliten und als unverändertes Abacavir für etwa 83% der verabreichten Abacavir-Dosis im Urin. Der Rest wird in den Kot ausgeschieden. Die beobachtete Lamivudin Halbwertszeit der Elimination ist 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l / h / kg, vorwiegend durch renale Clearance (50 ml / min bei Bedarf eine Dosisanpassung nicht (siehe Abschnitt 4.2) vorgenommen werden. In einer Studie mit 20 HIV-infizierten Patienten Abacavir 300 mg zweimal täglich erhielten, mit nur einer Dosis von 300 mg vor der 24-Stunden Abtastperiode, das geometrische Mittel Terminal Carbovir-TP intrazelluläre Halbwertszeit im stationären Zustand betrug 20,6 Stunden in Anspruch genommen, im Vergleich zu dem geometrischen Mittel Abacavir Plasmahalbwertszeit in dieser Studie von 2,6 Stunden. In einer Crossover-Studie in 27 HIV-infizierten Patienten, die intrazelluläre Carbovir-TP Expositionen waren höher für die Abacavir 600 mg einmal täglich verabreichtes (AUC 24, ss + 32%, C max24, ss + 99% und C Wanne + 18%) im Vergleich auf die 300-Regime mg zweimal täglich. Für Patienten einmal täglich 300 mg Lamivudin empfängt, die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP wurde 16-19 Stunden verlängert, im Vergleich zu dem Plasma Lamivudin Halbwertszeit von 5-7 Stunden. In einer Crossover-Studie mit 60 gesunden Freiwilligen, die intrazelluläre Lamivudin-TP pharmakokinetischen Parameter waren ähnlich (AUC 24, ss und C max24, ss) oder niedriger (C Mulde 24%) für die 300 mg Lamivudin einmal täglich verabreichtes im Vergleich zum Lamivudin 150 mg zweimal täglich. Insgesamt unterstützen diese Daten die Verwendung von 300 mg Lamivudin und Abacavir 600 mg einmal täglich für die Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Darüber hinaus angesichts der Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination einmal täglich wurde in einer zulassungsrelevanten klinischen Studie nachgewiesen (CNA30021- Siehe Klinische Erfahrung). Besondere Patientengruppen Die pharmakokinetischen Daten wurden für Abacavir und Lamivudin separat erhalten. Abacavir metabolisiert wird primär durch die Leber. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) Empfangen einer einzigen 600-mg-Dosis untersucht worden; der Median (Bereich) AUC-Wert betrug 24,1 (10,4-54,8) ug. h / ml Ergebnisse zeigten, dass es einen Mittelwert (90% CI) Erhöhung von 1,89-fach [1,32 war; 2.70] in der Abacavir AUC und 1,58 [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit. Keine endgültige Empfehlung zur Dosisreduktion ist möglich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung aufgrund erheblicher Variabilität der Abacavir-Exposition. Die Daten wurden bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin nicht signifikant von Leberfunktionsstörungen betroffen. Basierend auf Daten für Abacavir erhalten, wird Kivexa bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion empfohlen.
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